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可怕!贺建奎论文手稿意外曝光!基因编辑实验充满谎言

2019-12-10 20:06

原作者: 学研加 来自: “生物探索”公众号
中国双胞胎的基因编辑可能已经失败,并产生了意想不到的突变。这是科学家们阅读了原南方科技大学副教授贺建奎论文手稿后,得出的结论。

贺建奎基因编辑婴儿事件

2018年11月26日,一则《世界首例免疫艾滋病的基因编辑婴儿在中国诞生》报道引发轩然大波。中国科学家贺建奎对外宣称,一对名为露露和娜娜的基因编辑婴儿于11月在中国诞生,她们出生后即能“天然抵抗艾滋病”。立即在国内和国际科学界引发了巨大的伦理和科学质疑,当天傍晚,122位中国科学家发表联合声明,强烈谴责此试验。

处于舆论风暴中心的贺建奎

刚刚,贺建奎投给国际顶尖期刊 Nature 和 JAMA 的部分论文手稿,被 MIT 科技评论曝光,当初震惊世人的婴儿基因编辑研究细节展现出来,里面充满了谎言。


所谓的基因编辑,并没有成功产生 CCR5 突变,反而造成了一堆其他突变。这些变异,对婴儿造成的影响是未知的。所以这些论文手稿被曝光之后,便立即引起关注。也有人直接抛出了质疑:当初说好的追责呢?

基因编辑实验真相:充满无耻与荒谬

MIT 科技评论邀请了在基因编辑、生殖科学、法律方面的相关专家,对这份手稿进行了解读。他们在读完手稿后,认为贺建奎的研究读起来更像是一个寻找目的的实验,试图不惜一切代价,找到在人类胚胎中使用 CRISPR/Cas9 基因编辑技术的合理理由,是“故意的造假”,而且“严重违反道德基本准则甚至是犯罪”。

四位评论者照片

在贺建奎的实验并不像他所宣传的那样成功,其中充满了无耻与荒谬:

1、数据不足以支撑结论,实验并没有完全成功地编辑基因。

摘要部分指出,该项目的研究目的是培育对 HIV 具有抗药性的人类,并列举了主要成果。贺建奎团队主张,他们“成功”地复制了一种名为 CCR5 的基因突变。一小部分天生携带这种变异基因(CCR5 delta 32)的人能够免疫 HIV 感染。

截图来自贺建奎手稿(下同)

但论文的数据却不足以支持摘要中的主张。根据论文,研究团队实际上并未复制已知的突变,相反,他们制造了新的突变,而新突变是否能抵抗 HIV,这是存疑的。并且在论文里,研究团队也从来没检查过这一点。

实验数据表明,双胞胎婴儿中,只有一个被编辑了 CCR5 的两个来自父母的拷贝;另一个只编辑了双亲中的一个拷贝,充其量只有部分的 HIV 抵抗性。


而且,贺的小组确实发现了“脱靶”(即不必要的编辑),最终婴儿的基因中出现了新的变异,其作用尚不清楚。

2、在编辑完基因后,实验也没有验证细胞是否具有 HIV 抵抗性。

在让婴儿出生以前,应该把相同的编辑基因引入实验室的免疫细胞中,然后再用 HIV 病毒感染它们。如果这些细胞能够存活,证明基因编辑的方式有效,才能继续下面的实验。

然而贺的研究小组选择不进行检测,直接让基因编辑的婴儿出生。然后从双胞胎身上采集血液,看看经过编辑的细胞是否能够抵抗 HIV 病毒。


有专家指出,这里的声明意味着,研究团队把自己利益置于最高点。论文手稿中,也没有任何证据支持经过编辑的 CCR5 能帮助细胞避免 HIV 感染。

3、参与实验的医生可能并不知情。

手稿显示,论文共有 10 位作者,主要来自南方科技大学贺建奎的实验室,还包括帮助招募参与实验的夫妇的艾滋病感染者互助平台「白桦林全国联盟」的负责人白桦,以及正在接受莱斯大学审查的美国生物物理学家 Michael Deem。


对于一个如此重要的研究项目来说,论文列举的作者显然只是一小部分人 —— 治疗病人的生殖科医生和接生婴儿的妇产科医生都不在名单之中。隐瞒这些信息可能是为了患者的隐私,但是,这也就意味着,人们无法获知,医生是否对他们正在帮助创造世界上第一个基因编辑婴儿这件事知情。

包括《华尔街日报》在内的多家媒体报道都指出,贺的团队通过更换血液样本来欺骗医生,负责植入精子的医生不知道双胞胎的基因被编辑过,而且并非所有人都知道他们自己参与了基因编辑婴儿的工作。

斯坦福大学法学教授 Hank Greely: 

没有独立的证据能够证明这份报告的真实性,虽然我相信这些婴儿可能是经过 DNA 编辑后出生的,但几乎找不到相应的证据。鉴于这些情况,我不认为贺建奎会是个诚实的人。

4、婴儿的父母可能并不知情或者受到胁迫。

实际上,当前的生殖辅助技术已经可以避免艾滋病患者的子女染病。实验中的夫妇进行了抗逆转录病毒疗法,在这种情况下,只需要洗精就可以避免子女感染,完全没必要使用这种违背伦理的实验手段干预。


论文中也提到,基因编辑只是为了让孩子们在以后的生活中对 HIV 病毒具有免疫力。

也就是说,该实验并未为这对父母或他们的孩子提供明显的即时医疗受益,甚至孩子们还可能承受未知的负面后果。

这对夫妇可能未被告知该技术是否安全。

5、实验可能获得了一位诺贝尔奖得主的支持。

既然通过洗精的方式可以避免感染,贺的团队又在试图证明这项技术的另一好处,避免子女得“HEU 综合征”,这个建议来自2006 年诺贝尔医学奖得主 Craig Mello。据《华尔街日报》今年 5 月的一篇调查报道,贺建奎在研究期间经常与马萨诸塞大学的分子生物学家 Craig Mello 博士联系。


他也是贺建奎基因测序公司 DirectGenomics(贺于 2012 年创立)的董事会成员。

贺建奎向 Mello 通报了基因编辑实验的进展情况,同时承诺不让 Mello 的名字与这个项目联系起来。这是贺建奎认识到这个项目存在道德问题的又一个例子。

6、实验可能包含商业目的。

在论文中,贺还感谢了英国马类繁殖专家 WR「 Twink」 Allen,以及 Allen 曾经的学生 Jin Zhang,Zhang 现在是纽约新希望生育中心(New Hope Fertility Center)的负责人,该中心是纽约最大的生育中心之一。

而据 MIT 科技评论的报道,Zhang 本来计划在去年下半年与贺建奎进行合作,为基因编辑婴儿开设医疗旅游业务。

7、手稿歪曲了婴儿的出生时间。

这对双胞胎出生于十月,而不是十一月。贺的团队使用错误的日期?可能是为了保护患者及其双胞胎的匿名性。


8、试验是否经过合格的伦理审查?

这篇手稿关于伦理学的讨论极其简短,根据手稿内容,这项研究已经在中国临床试验注册中心(http://www.chictr.org.cn)登记。但是,这一试验是在基因编辑的双胞胎真正出生后才完成登记的。

中国临床试验注册中心显示,11月8日,中国临床试验注册中心通知覃金洲、贺建奎两位研究者已受理其临床试验“HIV免疫基因CCR5胚胎基因编辑安全性和有效性评估”的补注册申请,并暂给以该试验注册号ChiCTR1800019378,同时要求他们提供原始数据供审核。11月30日,该中心网站消息称:因贺建奎未能在承诺的11月28日践约提供原始数据,“且未回答我们关于该试验伦理审查、知情同意过程、研究设计、试验实施地、经费来源等方面的两次质询,我们已通知申请人该试验不符合注册要求,决定驳回其补注册申请,从2018年11月30日起将该试验的进行状态更新为“中止或暂停”。


9、之前动物试验存在问题,依旧在婴儿上测试。

在补充材料中,贺建奎还附上了公开展示了“试图分析 CCR5 基因编辑情况时”的图表,是测量双胞胎的胚胎和出生组织(脐带和胎盘)中发现 DNA 序列读数的色谱图。


专家们发现,这些数据表明,这些胚胎是“嵌合体”,这说明了胚胎中不同细胞的编辑方式不同。

也就是说,这些嵌合体可能混合了经过不同编辑的细胞,也可能没有。

这意味着,具有抗 HIV 的功能细胞只是其中的一部分,以及有些细胞的“脱靶”编辑,并没有被检测到,可能会导致潜在风险。

更令人心惊的是,贺建奎此前对动物胚胎进行实验时,就已经发现嵌合体可能存在问题。既然确实存在缺陷,他还是在婴儿身上进行了实验。

这背后的原因,论文手稿中并没有披露,只有这样一句话:

The CCR5 gene was deep sequenced for all samples to examine the mosaicism of gene editing.(CCR5 基因编辑中,对所有 DNA 样本进行深度测序,以检查嵌合体问题。)

没有图表中发现的问题进行解释,当然也没承认这些表格数据可能存在了问题。

10、该项目还有其他支持者,但缺少关键信息

手稿最后有一份致谢名单,根据贺的说法,这份名单上的人在浏览了手稿后给了他直接的反馈或建议。根据手稿中对参与文章“修订”人员的致谢名单,他提到了加利福尼亚大学的研究人员 Mark.Dewitt。Dewitt 没有回复邮件,但根据他早些时候的解释,他说他警告过贺的这个项目。斯坦福大学的伦理学家 William Hurlbut 说,他给贺提供了伦理学建议,但不知道这位中国科学家创造了孩子。


现有的双胞胎手稿版本缺少两个通常出现在科学论文中的、至关重要的部分。首先,是谁资助了这个项目,或者作者在此项目中是否存在经济利益。另一部分是,缺少每个作者的详细的科学贡献,这意味着文章没有明确描述非中国籍作者、莱斯大学的 Micheal Deem 的角色。

他还要感谢 W.R. "Twink" Allen,一位英国的马繁殖专家,以及 Allen 曾经的学生 Jin Zhang,或称 John Zhang,他现在是纽约新希望生育中心的负责人。该中心是美国最大的生育中心之一。据报道,去年年底,Zhang 计划与贺一起开办一家提供基因编辑婴儿的医疗旅游公司。

一片哗然,再次引发各界谴责

那么,贺建奎团队的实验,可能造成哪些不良影响呢?

CRISPR 作为基因编辑工具,还并不成熟。论文只报告了一处目标之外 (Off-Target) 的基因突变,但不代表其他位置没有突变。双胞胎的成长很有可能受到基因突变的负面影响。

而鉴于贺建奎团队汇报的双胞胎出生日期,和许多消息人士透露的不一致:如果日期是伪造的,那么今后外界想要追踪这对双胞胎的健康情况,就更加困难了。


MIT 科技评论说,用技术改变人类的遗传基因,这是有史以来最重要的公共利益问题之一。

所以,这项在科学上和注册流程上都有严重缺陷的研究,也引发了各界的谴责和担忧。加州大学伯克利分校的遗传学专家 Fyodor Urnov 说,这篇论文是对实际数据的公然歪曲,是故意的虚假陈述。

Eugin 集团科学总监 Rita Vassena 说,他们不惜一切代价,就想找到一个在人类胚胎当中用上 CRISPR 的合理理由,而没有一个经过深思熟虑的方法。这样的实验不合理,不必要,不应该继续。

另外,斯坦福大学的法学教授 Hank Greely 也说:就算每个婴儿都通过这种疗法对 HIV 免疫了,也没有办法在短时期内控制艾滋病的传播。而等到 20-30 年后,这些婴儿到了生育年龄,那时很可能已经找到更好的方法来抑制艾滋病了。

各界评论的角度各不相同,但大都坚信以目前情况看,不应该把 CRISPR 用在人类胚胎上。但既然事件已经发生,也有不少人希望能够公布调查结果。

毕竟,追究流程中出现的问题,也有利于避免发生更多类似的事件。
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